河北医科大学第一医院心内科刘坤申教授领导的心力衰竭研究组数十年来不断苦苦探索心力衰竭的防治之路，已经使许多扩张型心肌病、高血压、冠心病等导致的难治性心力衰竭利尿难的患者得到挽救。他们在螺内酯防治心力衰竭、β受体阻滞剂和起搏器防治心力衰竭方面取得省级科技进步奖（省科技进步三等奖）。并再接再厉，已经使许多大心脏心衰患者心脏缩小、明显改善心功能、肾功能和全身状态，改善生活质量，使许多垂危的、处于绝症期的患者得到挽救。
一、学术界通常认为心力衰竭晚期回天乏术
心力衰竭是各种心脏病的晚期阶段，是21世纪的流行病，其死亡率和致残率极高，预后与恶性肿瘤相似。虽然心力衰竭的治疗数十年来取得了重大进展，但仍未能彻底改变其不良的预后，严重心力衰竭年死亡率高达50%以上。
因此，如何治疗心力衰竭，尤其是终未期难治性心力衰竭，是世界性难题。终未期难治性心力衰竭表现为“严重水肿、利尿剂抵抗、肾功能障碍、少尿或无尿”，是患者进入终未期或美国心脏学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）分级的D级，是患者病情垂危和预后不良的标志。对于此类患者，国际上也无良策，他们仅仅考虑在医院、在家或临终关怀机构（hospice）持续或间断静脉点滴正性肌力药物，如多巴胺、多巴酚丁胺、米利农等，虽然这些药物临时改善症状，但增加死亡率；可考虑应用价格昂贵的心室辅助装置(也称人工心脏)，给予左心室或右心室或双心室安装辅助泵，若病情好转，逐步过渡到心脏移植，或者在病情垂危、回天乏术状态下作为生命支持治疗；在少数适合的患者可考虑心脏移植，后数者均价格昂贵。心脏移植供体来源受限制，需要终生抗排异反应。因此，破解终未期难治性心力衰竭的肾功能障碍和利尿难是国际上公认的难题。
二、刘坤申教授领导的心力衰竭研究受到国外关注
近来，河北医科大学第一医院心力衰竭研究组的刘超主任医师等发表的多篇论文提供了破解上述难题的钥匙。他发表的关于糖皮质激素与别嘌醇治疗心力衰竭伴高尿酸血症的随机对照研究（PUSH—PATH研究），在加拿大心脏病学杂志（Can J Cardiol 2013年9月）上发表，引起高度关注。加拿大心脏病学杂志专门为此发表社论“高剂量强地松治疗心力衰竭伴高尿酸血症：利与弊？”（Can J Cardiol 2013年9月）。心力衰竭伴有高尿酸血症实际上就是心衰晚期，伴有利尿剂抵抗、肾功能障碍，是预后不良的标志。另外，2011年出版的英国牛津《心力衰竭教科书》也收录了该院心力衰竭研究组刘超主任医师等关于严重心力衰竭伴利尿剂抵抗解决方案的研究成果。并且，他们的论文也陆续被指南收录或索引。之所以引起高度关注，是因为心衰晚期形成的“严重水肿、肾功能障碍、无尿或少尿”，目前世界上尚无有效的防治方法。
三、最强大的利尿利钠因子——“钠尿肽”神话的破灭
这要从上世纪70-80年代说起，当时学术界发现了心房钠尿肽（肽即蛋白质裂解后的一个片段），是因为心力衰竭血容量增加时心房肌受其内部高容量牵拉产生的肽类物质，后来心房钠尿肽命名为心钠素，经动物实验证明，它是当时最强的利钠利尿因子，恰好可以强心、利钠、利尿，治疗心力衰竭。因此学术界预言，征服心力衰竭“已出现曙光”。但是，心钠素半衰期很短（仅仅2-5分鈡），不能作为药物。后来学术界发现钠尿肽家族的另一成员—心室钠尿肽，是心力衰竭时心室容量负荷增加心室肌受牵拉产生的肽类物质，命名为心室钠尿肽(B-型钠尿肽，简称BNP），半衰期长，同样具有强大的利钠利尿作用，可以作为药物征服心力衰竭。于是，利用人工合成的重组心室钠尿肽（Nesiritide，奈西利肽）治疗急性心力衰竭形成了全球性“狂热”。最近，国际最著名的杂志，新英格兰医学杂志报道(ASCEND试验)，心室钠尿肽（BNP）治疗心力衰竭除了缓解胸闷和呼吸困难症状外，对于改善肾功能和降低死亡率基本无效。原因何在？原来伴随心力衰竭进展和加重，心房和心室容量越来越大，心房和心室肌牵拉则越来越重，故心力衰竭越重，体内自身生成BNP越高，但是水肿非但没有消除，却越发严重。这显然是心室钠尿肽的利钠利尿保护作用随着心力衰竭加重逐步被“钝化”——即具有自身保护机能、发挥强大利尿利钠作用的钠尿肽随着心衰加重，水涨船高，虽然 BNP水平越来越高，但是利尿利钠作用却大大降低。其机制原来是肾脏钠尿肽受体的密度随着心衰加重而降低，敏感性日益减退，真是“道高一尺，魔高一丈”。即使采用药理剂量的心室钠尿肽大剂量静脉输注，也不能发挥强大的利钠利尿作用，这就是“钠尿肽抵抗”。原来，学术界认识的“钠尿肽的强大利尿利钠作用”，只是在正常或轻度心衰动物身上得到的实验证据，并未认识到严重心力衰竭时“钠尿肽抵抗”的存在。目前，对于“钠尿肽抵抗”国际上尚无法解决。通过钠尿肽研究，最大收获是BNP水平成为衡量心力衰竭严重程度的诊断标准和分级指标。对于如何破解心衰晚期形成的“严重水肿、钠尿肽抵抗、肾功能障碍” 组成的三联症，目前学术界尚无有效的防治方法。
经过刘坤申教授领导的心力衰竭研究组的多年研究，糖皮质激素恰好是破解上述难题的钥匙。
四、糖皮质激素具有有强大的利尿利钠作用，破解“钠尿肽抵抗”
心力衰竭研究组的刘超主任医师等通过临床试验确立了糖皮质激素在治疗终末期难治性心力衰竭中的疗效，证明它具有强大的利尿、利钠作用，并明显改善肾功能；通过动物实验探讨了糖皮质激素治疗心力衰竭的机制。他在美国药理学和实验治疗学杂志（J Pharmacol Exp Ther）上发表了关于激素治疗心力衰竭机制的论文，糖皮质激素之所以产生强大的利尿利钠作用，关键作用部位在肾脏。他们首先制造心力衰竭动物模型，采用各种分子生物学技术证实，心力衰竭时肾脏远曲小管和和髓质内集合管钠尿肽A型受体的密度下调，并且敏感性降低，这正是晚期心力衰竭时“钠尿肽抵抗”发生的机制。应用糖皮质激素后则上调肾脏远曲小管和和髓质内集合管钠尿肽A型受体的密度，并增强其敏感性。因此，糖皮质激素实际上是严重心力衰竭时已经“钝化”的钠尿肽受体的复活剂和增敏剂（J Pharmacol Exp Ther 2011；339：203—209）。在严重心力衰竭钠尿肽水平极度增高的情况下，糖皮质激素开启了“水涨船高”的“钠尿肽抵抗”闸门，因此，发挥强大的利尿利钠作用，不言而喻。
另外，心力衰竭研究组的刘超主任医师等在美国公共科学图书馆杂志（PlOS ONE）发表论文，探讨了糖皮质激素对于下丘脑钠尿肽A型受体的的影响。同样，心力衰竭时下丘脑A型受体的密度下调，并且敏感性降低，其结果使动物口渴和摄水，糖皮质激素使心力衰竭时下调的钠尿肽A型受体的密度上调，并增强其敏感性。因此，抑制心力衰竭动物的口渴和摄水。这样，则促进消除水肿，使动物恢复自身固有的体液“自稳态” [PlOS ONE 2010；5(12) ：e15607]。
近来，加拿大心脏病学杂志对于刘超主任医师等报道糖皮质激素与别嘌醇对照治疗心力衰竭伴高尿酸血症的随机对照试验高度关注。正是因为心力衰竭患者发展到高尿酸血症时，已经步入心力衰竭的绝症期，往往伴发少尿、无尿和严重肾功能损害，整个学术界无良好的防治对策。别嘌醇虽然为学术界所倡导的合理应用药物，但不能改善心力衰竭患者的心功能和肾功能；而糖皮质激素强地松不但具有与别嘌醇相似或更强的降低尿酸作用，而且明显改善心功能、肾功能和生活质量，并使许多处于绝症期的患者挽救病情，心衰峰回路转，绝处逢生。
五、糖皮质激素在晚期心力衰竭患者中应用的利与弊
关于糖皮质激素在晚期难治性心力衰竭患者中应用的利与弊。刘超主任医师在加拿大心脏杂志上回答了学者们提出的问题。同时，他报道的临床随机试验(COPE Study)研究已经证实，糖皮质激素除了缓解急性重度失代偿性心力衰竭患者的心衰症状，显著增强利尿利钠作用、改善肾功能外，显著降低30天死亡率，并改善患者的长期预后。因此，糖皮质激素对于晚期难治性心力衰竭患者的治疗，绝对是“利远大于弊”。因为这些处于心力衰竭D阶段的患者，按着美国ACCF/AHA指南只能依赖多巴胺、多巴酚丁胺、米利农等持续或间断静脉点滴临时改善症状，但是增加死亡率；应用价格昂贵的心室辅助装置(也称人工心脏)支持治疗，病情好转的希望同样寥寥；若病情真能好转，仰望心脏移植，也只能在年轻、没有肝肾等多脏器损伤、没有肺动脉高压、没有感染、没有心理障碍、没有自身免疫性疾病等多种条件限制下进行。而应用糖皮质激素则没用这些限制。糖皮质激素应用的不良反应，包括血压升高（对心衰伴低血压者有益）、血糖升高、促进蛋白分解、促进肌肉萎缩、促进骨质脱钙、使细菌病毒感染容易扩散等，只是在大剂量、长时间应用时才会出现。系统性红斑狼疮的妇女长期每日口服15-20毫克，可以怀孕。足见晚期难治性心力衰竭患者应用小剂量糖皮质激素，只能是获益多多，危险微不足道。在晚期难治性心力衰竭患者中，我们已经应用小剂量糖皮质激素多年，证实安全、可靠，因此, 患者和家属不必忧虑。
六、糖皮质激素治疗晚期心力衰竭可以大幅度降低卫生资源消耗
我们采用糖皮质激素治疗晚期难治性心力衰竭患者，不但挽救生命，而且费用低。举例说明：1支新活素（国产奈西利肽）约1250-1500元人民币，每天用2支，约2500-3000元人民币，连续用10-15天，则是12500-45000元人民币。国产左西孟旦每支约2500元人民币。糖皮质激素若以醋酸泼尼松计算，每瓶100片（3元），每天30-40毫克（6-8片）口服，每天价格仅仅0.18-0.24元人民币，其疗效远远好于奈西利肽或左西孟旦。同时，经过我们治疗的患者每次住院费用仅仅3000-5000元人民币，而出院后好转后可以长时间不住院，更节约大批的医疗花费。若与价格昂贵的心室辅助装置或心脏移植相比，更是咫尺与天涯的比较。美国人口3亿，心力衰竭患者有500-600万，难怪按着美国ACCF/AHA指南模式，美国每年用于治疗心力衰竭的卫生资源消耗约400亿美元以上，而每例住院患者花费约2-3万美元。我国人口13亿，如按美国的心力衰竭治疗模式，其费用将是惊人的天文数字。我们可以自信地宣布，我们的治疗模式简单实用，挽救生命，而花费微不足道。
河北医科大学第一医院刘坤申教授领导的心力衰竭研究组早在2005年由他编著出版的《心力衰竭防治之路：一把打开心力衰竭防治之门的钥匙》中就提出了解决上述问题的方案。糖皮质激素可以破解“严重水肿、钠尿肽抵抗、肾功能障碍” 组成的三联症这个难题。上述这些都标志着河北医科大学第一医院心力衰竭研究和治疗已开始走向世界。
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