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慢性肾衰竭继发甲状旁腺功能亢进的诊治新进展

2017-04-13 09:32:34 来源:河北新闻网

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,简称SHPT)是采取维持性血液透析的慢性肾衰竭患者最常见、同时也是最严重的并发症之一。目前国内外相关流行病学调查显示,在进行血液透析的患者中,继发性甲状旁腺功能亢进症的发病率高达50%,并且这一比例随着患者进行血液透析年数的增加呈明显递增趋势,这对于广大肾衰患者来说,无疑是残酷的。

2015年河北省人民医院普外一科曾收治一位58岁的张姓女士,入院时因患有慢性肾衰竭已进行了长达8年的血液透析,于2012年始逐渐出现甲状旁腺功能亢进的典型表现,如皮肤瘙痒、多处骨关节疼痛、烦躁不安。多年间虽经过积极治疗,但病情始终没有实质性的改善,长期病痛的折磨及来自家庭经济的压力使病人一度失去对生活的信心。后经多方打听,就诊于普外一科。入院后经过全面的查体、结合既往病史及相关检查,明确了肾衰继发性甲状旁腺功能亢进的临床诊断,并根据患者自身病情特点和家庭经济状况,决定采取手术全部切除双侧甲状旁腺加甲状旁腺自体移植。术前检测患者血清甲状旁腺激素(iPTH)为726pg/mL(正常参考值为15〜65pg/ml),术后24小时iPTH即降至19.04pg/mL,iPTH明显下降且恢复正常水平,同时患者血钙及血磷水平也均达到正常值范围,多关节骨痛等临床症状于术后随即消失,达到预期效果。对该患者术后随访3年,未见甲旁亢的临床症状复发,患者的生活质量明显改善并可从事轻度的家务劳动。

那么,慢性肾衰竭继发甲旁亢究竟是一种什么样的疾病?不同情况的患者该如何选取治疗方案?不同治疗方案的优劣势及效果如何?病人该如何选择个体化的治疗方案?目前国内外治疗该病又有哪些临床新进展?就此问题综述如下:

概述:

慢性肾功能衰竭继发性甲状旁腺功能亢进是一种发病率很高、可造成全身多系统功能损伤、治疗难度较大的疾病。发病原因:是由于慢性肾衰及血液透析3年及3年以上的病人,因肾小管再吸收钙离子能力下降,导致体内钙磷代谢紊乱,长期低血钙反馈性刺激甲状旁腺,导致甲状旁腺增生,分泌更多的甲状旁腺激素,使临床上出现继发性甲状旁腺功能亢进的症状。

其危害性大的临床症状主要是因长期肾衰竭导致,病人可表现为严重贫血所致的面色苍白,蛋白血症引起的眼皮及下肢浮肿等,同时也可引起骨质的异常,如容易发生骨折等问题。其他临床表现如:1.皮肤损害:主要表现为皮肤瘙痒2.心血管系统:主要表现为血管钙化、心源性猝死3.钙化性尿毒症动脉病变:主要表现为系统性硬化、组织缺血4.神经系统:中枢和周围神经受损,可表现为周围神经炎,脑电图异常,辨识力差等5.免疫系统:患者感染发生率明显升高1。

目前常规治疗:

1.积极治疗肾脏的原发疾病。这是所有治疗的根本所在。无论是手术治疗还是药物治疗,慢性肾衰、尿毒症、维持性透析的病人在肾脏原发疾病没有得到根本改善的前提下,任何其他的治疗都存在一定程度上的复发风险,因此对于这类病人一定要注重肾脏原发疾病的治疗,遵循三早原则:即早发现、早预防、早治疗。

2.透析。是延长肾衰竭患者的重要手段,可帮助患者清除体内的代谢废物,调节血液内的电解质和酸碱平衡,帮助患者延长生命。但透析存在一定的弊端,透析时可能会造成钙的丢失,引起低钙血症,同时透析也不能有效地排除磷,不能调节甲状旁腺的异常分泌。因此透析后要根据患者的具体情况给予补充钙剂和(或)磷结合剂等2。

3.限制磷摄入,促进磷排泄,禁食高磷食物,定期监测血磷浓度。有学者认为,慢性肾衰、尿毒症患者最终并非死于尿毒症,而是死于因长期高PTH血症和高磷血症所致心瓣膜钙化、心功能不全和心衰,高PTH血症和高磷血症可谓其隐形杀手。因此,在这里需要指出的是,甲状旁腺功能亢进的患者应加强饮食方面的控制,尤其是饮食中磷的摄入,每天摄入的磷应该控制在1000mg以内。少吃动物内脏、控制坚果类食物的摄入。另一方面,加强透析、药物治疗结合饮食控制、适当的运动对继发性甲旁亢的治疗均有积极的作用。

4.合理使用活性维生素D及其类似物。活性维生素D及其类似物是目前治疗继发性甲状旁腺功能亢进的常用药物,如骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等。近年来已有多项研究表明使用活性维生素D及其类似物治疗能改善慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,简称CKD)患者维生素D的缺乏、纠正继发性甲状旁腺功能亢进、并能降低患者死亡率、改善患者预后。但需要注意的是,活性维生素D及其类似物又会升高血钙、血磷水平,所以使用时要注意监测血钙、血磷等指标。同时有临床试验表明,使用小剂量钙剂(阿法骨化醇胶丸)联合碳酸钙片治疗时能够显著降低患者的甲状旁腺激素水平,又可避免高钙血症的出现,且无明显的毒副作用,总体临床效果显著值得在临床上推广2。

5.拟钙剂(calcimimetics)的使用(盐酸西那卡塞,cinacalcet,商品名Sensipar),是一种可以模拟钙作用于组织的制剂,通过变构激活人类器官组织中的钙敏感受体,从而增加细胞内钙并能减少PTH释放。该类药物不会增加肠道对钙、磷的吸收。在使用传统治疗方法(纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗)无法将iPTH控制在目标范围时,建议肾衰程度较重患者可选择性使用拟钙剂,一般来说,当血清iPTH高于目标值,血磷高,经降磷治疗效果欠佳,血钙>2.5mmol/L ,建议单用拟钙剂;当血清iPTH高于目标值,血磷正常,血钙>2.5mmol/L,建议单用拟钙剂;当血清iPTH高于目标值,血钙、血磷均正常,建议选择使用拟钙剂或者联合活性维生素D及其类似物;单用拟钙剂效果欠佳,且不存在高磷、高钙时,可加用骨化三醇或其类似物,反之,单用活性维生素D效果欠佳,在无低钙血症时,可加用拟钙剂2。

6.中医治疗,中药治疗方式多样,扶正祛邪,标本兼治,海螵蛸、大黄、冬虫夏草及百令胶囊、尿毒清颗粒、金天格胶囊等均能降低患者的甲状旁腺素水平且毒副作用小,但临床效果有待进一步论证3。

7.手术治疗:目前我国对SHPT的认知率及治愈率远低于发达国家。在拟钙剂上市之前,透析患者接受甲状旁腺切除手术(parathyroidectomy,PTX)的比例在全球不断的增加,研究显示PTX术后可以有效缓解骨痛、肌无力、瘙痒等症状,减少骨折风险,改善血清生化指标异常,以及改善心率变异性(heart rate variability, HRV),提高生活质量2。对于慢性肾衰继发甲旁亢的患者,手术时机是广大患者及临床医师需要共同引起关注的方面。慢性肾衰、尿毒症、维持性透析的病人,继发性引起甲旁亢是必然的,强烈建议在患者心脏功能尚能耐受麻醉和手术之前,完成手术治疗,万不可错过最佳手术治疗时机。目前甲状旁腺切除术(PTX)主要有三种术式:

(1)甲状旁腺次全切除术:原位保留少许腺体,切除增大的甲状旁腺腺体和其他正常腺体;

(2)甲状旁腺全切除+自体移植:切除全部腺体+前臂或胸锁乳突肌自体移植,对于前臂的自体移植其优势是复发后切除比较容易。

(3)甲状旁腺全切除术:腺体全部切除且不做自体移植1。

说到这,一定会有人问,到底什么样的患者需要采取手术治疗呢?甲旁亢患者的手术适应症是什么呢?总结如下:

(1)SHPT患者iPTH持续大于800pg/mL,若合并严重的临床症状,如骨骼畸形、骨折及尿毒症小动脉病等,应该尽快手术治疗以阻止骨病快速发展带来的恶性后果;

(2)难治性SHPT指药物治疗无效,主要指活性维生素D药物治疗抵抗,持续高磷、高钙及持续高PTH;

(3)以往对活性维生素D类药物治疗抵抗;

(4)颈部高频彩色超声显示至少一个甲状旁腺增大,直径大于1.0cm,并且有丰富的血流;

(5)肝功能及凝血指标正常。

总之,以上三种手术方法对改善患者的症状、生化参数均具有确切的效果。临床症状如手术后骨痛、肌无力、不安腿、关节痛、瘙痒、烦躁、失眠、抑郁、贫血、营养不良等均可明显改善、患者体重增加、生活自理能力加强、骨矿含量逐渐增加,但很难完全恢复、骨骼畸形停止发展并趋向稳定、术后心血管钙化可恢复或稳定、其导致的贫血也可得到一定改善,对伤口愈合、延长生存时间等均有好处1。

但是手术治疗仍存在一些问题,由于甲状旁腺切除范围目前还没有确切的标准。手术后要使残存的甲状旁腺可以维持正常的生理功能,不发生低钙血症,甲旁亢症状消失,这在临床实际操作中存在较大的难度,因此复发已成为外科治疗领域的一大难题。随着时间的延长,甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除+自体移植手术中残留的甲状旁腺可能会增生,从而增加复发率。因此,肾衰继发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗仍然是一个有待深入研究和解决的问题1。

治疗新进展:

1.近年来有学者提出:无水乙醇注射治疗SHPT。无水乙醇是一种常用的硬化剂,能使人体组织产生硬化效果,通过使组织细胞脱水、内皮细胞变性、血管收缩、蛋白凝固、血栓形成等方式达到抑制甲状旁腺进一步增生的治疗目的,该方法在短期内虽可获得较为满意的效果,但在长期随访过程中具有较高的复发率。该方法仅可作为PTX术后的辅助治疗方案4,5。

2.“Etelcalcetide(ParsabivTM)”是一种新型的第二代钙制剂,直接结合钙敏感受体,呈剂量依赖性地降低循环中甲状旁腺激素和钙的水平,从而达到治疗目的。该种药物可在血液透析结束后静脉注射给药,且疗效及安全性已得到国外相关临床试验证实6。2016年11月,“Etelcalcetide(ParsabivTM)”在欧盟第一次获批应用于血液透析治疗的成年继发性甲状旁腺功能亢进患者。今年2月,美国食品药物监督管理局(FDA)也批准了“Etelcalcetide (ParsabivTM)”用于治疗进行血液透析的慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症的成年患者,国内此类药物暂未上市,且缺乏针对国人临床效果的研究,因此仅供参考,另外,使用该药物治疗的费用昂贵,也是不容忽视的问题。

小结:

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾衰竭最常见、最严重的并发症,可导致骨骼的损伤,引起贫血、神经系统及心血管系统等多系统的损伤,资料显示高甲状旁腺激素患者总死亡率和心血管疾病死亡率明显升高。尽管治疗措施有多种选择,但有效控制病情仍是个重大挑战。近日,国外新药Etelcalcetide的新上市,无疑给SHPT患者带来新的希望,但是结合国内的具体情况,药物费用的昂贵也是不容忽视的问题。截止目前为止,国内外针对甲状旁腺切除术和活性维生素D、拟钙剂对于慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进治疗疗效的对比并没有更深入的大数据的研究支持,多数文献推荐甲状旁腺全切除+自体移植或甲状旁腺次全切除术;也有主张由于慢性肾衰环境容易促进SHPT发展,如果患者不计划行肾移植手术,建议行PTX治疗。我国开展此项工作的力度和广度还远远落后于发达国家,我国接受PTX的SHPT患者多数病情严重,有些患者甚至发生“退缩人”等严重骨骼畸形,这无疑给PTX治疗后的全程管理带来挑战,文献报道经验丰富的外科医师手术总体成功率可达97%2,也证实PTX是一种安全有效的手术方式。通过对PTX与药物治疗(主要指拟钙剂)的成本-效益进行对照,证实 PTX具有更经济、更快速起效优势,因此值得在我国尤其是基层医院推广。

近年来,河北省人民医院腺体外科开展了以手术治疗SHPT为主,术前和术后与肾内科、ICU组成多学科协作(Multiple Disciplinary Team, MDT)联合治疗该病的诊疗模式,目前已有十余例成功治愈病例,术后患者随访3年,均无明显严重的并发症出现,效果良好,同时因为手术治疗花费不高、安全性高,受到患者的一致好评。

参考文献

1 李敏, 李峰 & 高鑫. 慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进的外科治疗现状. 实用医药杂志33, 653-655 (2016).

2 王莉, 李贵森 & 刘志红. 中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》. 肾脏病与透析肾移植杂志22, 554-559 (2013).

3 梁焜 & 郭兆安. 慢性肾衰继发甲状旁腺功能亢进病理生理及中医药治疗概况. 实用中医内科杂志v.30, 118-121 (2016).

4 朱莉敏, 程荣, 路凌 & 艾红. 超声引导下无水乙醇注射治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进的临床疗效分析. 医学综述22, 367-370 (2016).

5 张凌. CKD-MBD甲状旁腺介入及外科治疗的体会. 肾脏病与透析肾移植杂志24, 152-153 (2015).

6 Blair, H. A. Etelcalcetide: First Global Approval. Drugs76, 1787-1792, doi:10.1007/s40265-016-0671-3 (2016).

                                                                于瀚翔综述 张风华审校

责任编辑:韩霄
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